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                小細胞肺癌病理診斷要點解析
                前言:為響應健康中國2030要求,推動全國腫瘤病理診斷能力提升、質量控制,由北京健康促進會發起并主辦的“星光生輝—腫瘤規范化病理示范活動”專題推文活動將于近期在91360智慧病理網旗下多個自媒體平臺發行舉辦?;顒右苑伟?、結直腸癌、乳腺癌、胃癌四大惡性腫瘤為重點開展,以基層腫瘤診療規范化建設、腫瘤診斷標準規范流程等內容進行專家專訪或解讀為主,通過詳細的學術分享以促進醫院腫瘤診療規范化及病理醫生腫瘤診斷能力提升。
                小細胞肺癌(SCLC)是一種高級別的神經內分泌癌,其特點是侵襲性強、分化差、預后差。本文簡要介紹了目前的病理學概念,包括分類、免疫組化特征和鑒別診斷及分子特征等。它在臨床上表現為早期轉移,對初始治療反應良好,但化療后易復發。近些年發展的分子學診斷,為SCLC的分類和治療提供了新思路。
                肺癌一直是全世界腫瘤患者死亡的主要原因,它在美國新發的腫瘤中占第二位。肺癌的一個亞型——小細胞肺癌(SCLC),是一種高度侵襲性的、分化不良的、高級別的神經內分泌癌,占所有肺癌的13%。SCLC是最常見的肺神經內分泌性腫瘤,最常見于重度吸煙者,它在臨床上表現為早期轉移,對初始治療反應良好,但化療后易復發。在大多數患者中,它通常在小活檢或細胞學標本中通過常規染色即可被診斷出來。同時,免疫組化標記物在SCLC及其鑒別診斷方面是非常有價值的。本文中我們將探討這一腫瘤的病理特征,免疫組化標記物表達及其分子特征【1】。
                1.SCLC的病理分類
                SCLC于1879年由Harting和Hesse首次描述,并被歸類為淋巴肉瘤;后來,在1926年,它被歸類為肺部小“燕麥細胞 ”癌。從那時起,它一直被稱為燕麥細胞癌,在上一版WHO肺部腫瘤分類中被歸為神經內分泌肺部腫瘤組。2015年,世界衛生組織(WHO)的《肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類》出版,與之前2004年的出版物相比,有許多重要的變化。該版本最重要的變化之一是將神經內分泌腫瘤(NE)歸為一類,歸納了四種主要的NE腫瘤:典型類癌(TC)、非典型類癌(AC)、SCLC和大細胞NE癌(LCNEC)。目前分為兩個亞型:單純型SCLC和復合型SCLC,后者是由不同組織學類型的癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、或至少含有10%大細胞癌的特征決定的。高達28%的手術切除的SCLC腫瘤是復合型SCLC,其中16%屬于大細胞癌變異型。
                2.SCLC的大體特征
                作為一種高度侵襲性的腫瘤,SCLC在最初的臨床表現中,大多數病例都是有轉移的,手術只限于一小部分局限性腫瘤的患者。通常情況下,這些腫瘤只有在SCLC的診斷尚未確定時才進行手術切除,這些并不常見的手術標本中,描述了SCLC腫瘤的大體特征。這些腫瘤在大體上質地較實,從灰白色到灰褐色,腫物質軟易碎,境界不清,切面可見壞死。大多數腫瘤位于支氣管周圍,只有不到5%的病例出現在周圍肺組織。侵及支氣管周圍組織和淋巴結往往可以通過肉眼辨認,通常沿支氣管粘膜下向周圍播散。
                3.SCLC的顯微鏡特征
                3.1 細胞學特征 細胞學是確定SCLC診斷的一個非??煽康姆椒?,通常是對支氣管粘膜活檢的一個有價值的補充,因為支氣管粘膜活檢擠壓可能會干擾診斷。
                最常見的細胞學特征是多量的細胞團,其中有小圓藍細胞,細胞質非常稀少或無細胞質,松散排列或呈合胞狀(圖1)。在成團的細胞中,細胞核突出。此外,單細胞、雙細胞、三細胞和帶有廣泛壞死的小細胞團的背景都是這個腫瘤的特征。核分裂指數很高(每10個高倍視野有10個核分裂像)。固定良好的細胞顯示出特有的 "胡椒鹽樣 "染色質圖像,而固定較差的細胞顯示出深藍色染色質。
                圖1.小細胞肺癌(SCLC)的細胞學和組織學特征。(a,b) 細胞抽吸物中SCLC的高倍視野。松散排列的小藍細胞,細胞質稀少。
                3.2 組織病理學特征 光鏡下SCLC腫瘤的蘇木素和伊紅(H&E)評估的主要特征是存在彌漫性的小圓形至梭形細胞,細胞質稀少,核仁不明顯或缺失(圖2)。核染色質粗糙,是一個常見的特征(圖2和3)??梢姀V泛的腫瘤內壞死,以及腫瘤的高核分裂指數(平均40個核分裂/mm2面積)(圖2)。除了常見的彌漫性片狀生長模式外,SCLC腫瘤還可以表現出其他的生長特征,如流線型、帶狀、器官樣和車輻狀等。較大的標本可能呈現各種細胞特征,如大細胞、多形性細胞、瘤巨細胞和分散的染色質與突出的核小體等。
                圖2.小細胞肺癌(SCLC)的細胞學和組織學特征。福爾馬林固定石蠟包埋組織H&E染色高倍視野顯示:(a)成片的小細胞,細胞質稀少;(b)緊密排列的小細胞片和腫瘤內壞死。
                圖3.染色質的 "粉碎性假象"。高倍放大顯示小細胞肺癌(SCLC)具有廣泛的染色質擠壓形成的"擠壓偽影"。
                SCLC可以為單純型SCLC或與NSCLC組織學特征相結合。后者是指與NSCLC混合;可以看到腺癌、鱗狀細胞癌(SCC)和大細胞癌,以及巨細胞癌和梭形細胞癌(盡管發病率低)。要確診SCLC和大細胞癌混合性癌,大細胞必須至少占腫瘤的10%;但是,對于其他NSCLC組織學來說,不需要評估次級組織學的百分比就可以做出SCLC的診斷。
                組織病理學診斷基于光鏡,使用常規H&E染色切片,如目前2015年WHO分類中所述。當有不確定的特征或需鑒別診斷時,特別是在有擠壓的小活檢中,需要進行免疫組織化學(IHC)檢測(表1)。SCLC對低分子量角蛋白染色呈陽性,表現為核旁點狀陽性或彌漫性胞質染色,對高分子量角蛋白染色呈陰性。
                表1.SCLC的免疫組織化學(IHC)標記和免疫組織化學特征
                SCLC顯示出神經內分泌分化標志物的不同表達,如神經細胞粘附分子(NCAM/CD56)、色氨酸、突觸蛋白和胰島素瘤相關蛋白1(INSM1),并且通常呈現出比低到中級別神經內分泌腫瘤更低的蛋白表達。值得注意的是,少數SCLCs對所有經典的神經內分泌標志物均為陰性。重要的是,免疫組化在區分LCNEC和SCLC方面的作用有限。一個可能有幫助的特征是局灶或弱的Napsin A陽性,它在高達15%的LCNEC表達,而SCLC對該標記物始終是陰性的。因此,當高級別NE癌中出現弱的Napsin A標記時,可能有利于對LCNEC的診斷。甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)選擇性地表達于肺腺癌、甲狀腺腫瘤和小細胞癌。值得注意的是,TTF-1在接近90%的SCLC中表達,這對區分SCLC和非源自肺部的神經內分泌腫瘤很有用。
                高Ki67(MIB-1)指數(>50%,通常為70-100%)是SCLC的一個標志,有助于將其與低級和中級的神經內分泌癌相區別。
                其他用于描述SCLC特征的標志物有:B細胞淋巴瘤2(BCL2;經常表達),P16核染色(在95-100%的病例中表達),酪氨酸蛋白激酶KIT(CD117/c- KIT;在大約60%的病例中表達,視網膜母細胞瘤蛋白(P-RB;總是陰性),以及整合蛋白(OTP,總是陰性)。
                SCLC的鑒別診斷:盡管SCLC有一個非常明確的診斷標準,但取材問題、固定問題以及純的SCLC腫瘤細胞的形態變化,都有可能使SCLC的診斷具有挑戰性。
                神經內分泌腫瘤根據其核分裂指數和壞死范圍有需進行全面的鑒別診斷。在SCLC的鑒別診斷中需考慮其他組織學類型,如基底型鱗狀細胞癌、小圓細胞肉瘤、轉移性乳腺癌和非何杰金氏淋巴瘤。在這些情況下,為了確認其神經內分泌分化和上皮分化,評估起源部位和增殖指數,進行IHC很重要。例如,p63和TTF-1的表達有助于區分SCLC和分化不良的非角化型SCC:p63陽性和TTF-1陰性的表達表明是分化不良的非角化型SCC,而相反的免疫染色模式則表明是SCLC。
                5.SCLC的遺傳變異
                SCLC是一種分子復雜的腫瘤,包括許多遺傳改變,如腫瘤抑制基因的變異、拷貝數變異、轉錄因子的體細胞突變、染色質修飾和受體酪氨酸激酶或其下游信號激活等。值得注意的是,95%的腫瘤顯示出視網膜母細胞瘤1(RB1)的缺失,超過65%的腫瘤出現TP53突變。此外,在91%的SLCC腫瘤中已經報道了涉及染色體3p臂缺失的頻繁等位基因缺失。v-myc禽髓細胞瘤病毒癌基因同源物(MYC)家族基因、BCL2、磷酸酶和PTEN蛋白、Slit同源物2(SLIT2)、CREB結合蛋白(CREBBP)、Ephrin-A型受體7(EPHA7)和成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)突變已經被認可。其他分子異常,如c-KIT表達增加、MYC家族成員(MYC、MYC肺癌衍生同源物1[MYCL1]、MYC神經母細胞瘤衍生同源物[MYCN])的擴增,以及PTEN的缺失也在SCLC中被描述。
                在一些病例中發現用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療EGFR突變的NSCLC時,發現了NSCLC轉化為SCLC的耐藥機制(3%至10%的EGFR-TKI耐藥病例)。值得注意的是,NSCLC向SCLC轉化取決于EGFR突變,因為EGFR野生型的NSCLC中極少數發生這種轉化,而且往往同時伴隨著TP53、Rb1和PIK3CA的突變。
                綜上,SCLC是惡性度較高的腫瘤之一,生存率低。它被認為是一種高級別的神經內分泌性癌,可分為單純型SCLC或復合型SCLC,后者是指部分腫瘤顯示出NSCLC的特征。雖然組織學診斷主要是基于H&E染色,但IHC可以證明在鑒別診斷中是非常有用。組織學上相似的SCLC腫瘤實際上可能代表了不同的腫瘤亞型,對特定治療藥物反應不同。最近的分子分類方法正在為更深入地了解這一腫瘤和相關的潛在治療方法奠定基礎。對這一腫瘤的深入了解,包括其遺傳特征和細胞異質性,以及其腫瘤微環境,將指導SCLC患者的個性化治療策略。
                參考文獻·
                1. Maria Gabriela Raso,Neus Bota-Rabassedas and Ignacio I. Pathology and Classification of SCLC,Cancers 2021, 13, 820

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