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                李文才教授:PD-L1檢測是否可以助力晚期食管癌一線免疫治療?
                背景
                食管癌(Esophageal carcinoma, EC)是常見消化道惡性腫瘤之一,組織學類型主要為鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和腺癌( esophageal adenocarcinoma,EAC),其中ESCC占全球所有EC病例的85%以上,但地區差異較大,中國食管癌以鱗狀細胞癌為主。根據WHO流行病統計數據,中國食管癌發病率和死亡率分別居于全國第5位和第4位。食管癌早期癥狀多為非特異性,大多數患者就診時已是進展期甚至晚期,五年總生存率約為10-20%。
                與常規化療方式相比,免疫檢查點抑制劑表現出的生存優勢使越來越多的藥物獲批并納入臨床診療指南,同時,如何篩選免疫治療優勢人群也成為臨床和病理共同關注的問題。

                 
                1、2022年ASCO會議發布,晚期食管癌一線研究CHECKMATE-648數據備受關注,研究中有PD-L1 作為主要終點的biomarker探索不同人群獲益,您能介紹一下相關的數據嗎?
                李文才教授:首先,CHECKMATE-648是針對不可切除的晚期、復發或既往未經治療的轉移性ESCC的3期、隨機、開放標簽研究,納入包括中國患者在內的970名食管鱗癌患者。研究中biomarker設計的主要終點為腫瘤細胞(TC)表達的PD-L1≥1%(即TPS≥1%)的OS和PFS獲益,并結合探索性終點分析了PD-L1 CPS亞組獲益。
                從結果來看,無論是免疫聯合化療組(NIVO+化療),還是雙免治療組(NIVO+IPI)的腫瘤細胞表達PD- L1 ≥ 1%的人群均有明顯獲益(圖1、圖2)。在亞組分析中,隨著PD-L1 TPS表達越高,獲益越明顯(圖3)。
                在PD-L1 CPS 作為探索性終點的亞組分析中,隨著PD-L1 CPS值越高,獲益亦越高(圖3)。
                圖1 OS: NIVO + 化療 vs 化療
                圖2 OS: NIVO + IPI vs 化療
                圖3  OS亞組分析:NIVO + 化療 vs 化療(均隨機)
                從CHECKMATE-648研究可以看出無論是免疫聯合化療組還是雙免治療組,與化療組對比,腫瘤細胞表達PD-L1陽性人群都有較明顯的獲益,但是同時也應看到PD-L1 CPS 作為研究的探索性終點,在亞組分析中隨著CPS值越高,獲益亦越高。
                 
                2、根據您上述的分析理解,如果腫瘤細胞PD-L1表達和PD-L1 CPS均有獲益趨勢,那病理科對食管癌病例會更傾向選擇哪個指標,主要基于什么考慮?
                李文才教授:不同藥物臨床研究結果并不相同,需要根據臨床實際用藥需求。
                首先,除了CheckMate648數據,還有一些研究在食管癌PD-L1中選擇TPS或CPS,且結論有所不同。比如ORIENT-15研究顯示無論PD-L1表達水平高低,所有患者均能從免疫聯合治療中獲益(圖4)
                圖4
                而KEYNOTE-590研究結果顯示PD-L1 CPS≥10的患者死亡風險顯著降低(圖5)。
                圖5
                所以從目前的數據來看,TPS表達和CPS表達都有可能作為食管癌免疫治療篩選優勢人群的biomarker。建議實際臨床中充分考慮臨床需要,并根據自身科室情況,條件允許的情況下可以考慮在報告中兩種都體現。
                 
                3、對于食管癌免疫治療生物標志物探索,您有什么期許或展望?
                李文才教授:在食管鱗癌治療領域,生物標志物的探索非常重要。由于晚期食管癌病人標本以活檢組織為主,存在取材局限性和PD-L1表達異質性,在需要嚴謹的室間質控的同時,還需要客觀看待檢測結果,當然,PD-L1目前仍是甄別免疫獲益人群的可靠標志物。未來,希望能有多方面的如TILs、GEP、TMB等更多生物標志物的探索,而且多指標聯合檢測可能會是重要的研究趨勢。
                 
                參考文獻
                1.Wang QL, et al. Clin Epidemiol. 2018;10:717-728;Arnold M, et al. Gut. 2015;64:381–387. https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers.
                2.Doki Y and Ajani JA et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380.
                3.Lu Z et al; ORIENT-15 study group. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15) : multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2022 Apr 19;377:e068714. doi: 10.1136/bmj-2021-068714.
                4.Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol. 2019;15(10):1057-1066. doi:10.2217/fon-2018-0609.
                 
                ONC-CN-2202114

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