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  • 《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》推出的必要性和可行性
    前言:《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》于近期在中華病理學雜志發表,標志著非小細胞肺癌中MET基因檢測已經成為中國臨床專家共識。隨著MET抑制劑藥物相應獲批,MET基因檢測也成為臨床必須。本篇文章著重闡述了MET基因臨床檢測上的必要性和可行性。
     
    《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》推出的必要性和可行性
      肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。根據WHO癌癥研究機構發布的2020年全球最新癌癥數據,我國癌癥新發病例中肺癌占比約為17.9%,肺癌的死亡占比約為23.8%,均高居首位。自2003年表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)獲批以來,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)靶向治療在近20年有了長足的發展,極大地延長了患者的生存期。近十年來,已認識到非小細胞肺癌,主要是腺癌中可檢測出不同的致癌突變,例如BRAF V600E突變,間變性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1基因的重排等,腺癌對特異性靶向治療敏感。同時隨著檢測水平的提高及檢測平臺的拓展,其中包括c-Met突變、NTRK易位和RET易位的檢測也得到了長足的發展。2021年,MET抑制劑在中國正式獲批,用于攜帶MET基因第14號外顯子跳躍突變(下文統稱為MET 14跳突)的局部晚期或轉移性NSCLC。多個MET抑制劑針對MET 14跳突晚期NSCLC患者的臨床研究數據顯示出良好的療效。目前國內外肺癌主要診療指南,包括中國臨床腫瘤學會、非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南(2021版)以及美國國家綜合癌癥網絡(NCCN),均已將MET 14跳突列入了晚期NSCLC一級或二級推薦檢測項目。MET基因擴增是EGFR-TKI靶向治療重要的耐藥機制之一,多個臨床試驗數據表明,MET基因擴增的晚期NSCLC患者可從MET抑制劑治療中獲益,因此在上述指南中也被推薦檢測。MET蛋白過表達近來在多個臨床試驗中展現出重要的潛在應用價值,逐漸受到臨床重視,并在中華醫學會肺癌臨床診療指南(2022版)中被推薦檢測[1]。因此,適時地推出《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》已成為臨床及患者的迫切需求。
      NSCLC中MET通路失調誘導腫瘤的侵襲和轉移。研究顯示,MET通過驅動PI3K(一種利用EGFR/ERBB家族受體的通路)的依賴性活化[2-3],MET擴增是EGFR-TKI獲得性耐藥的原因。最初報告的MET擴增頻率約為20%,但后來的研究報告其頻率<10%。c-MET擴增或不依賴于EGFR T790M突變,因此,異常的c-MET對目標人群的選擇很重要,因為已知其激活或擴增可產生對EGFR TKI的原發性或繼發性耐藥。c-MET抑制劑在臨床前和臨床試驗中均表現出抗腫瘤活性。然而,考慮到NSCLC的分子異質性,很可能只有特定的NSCLC患者會獲益于c-MET抑制劑。新興數據也表明MET抑制劑聯合使用EGFR-TKIs(表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑)可能有作用治療EGFR-TKI耐藥和EGFR-TKI na?ve患者。未來的挑戰是確定受益最大的分子亞型。在NSCLC中,MET通路的異?;罨赡芡ㄟ^各種機制發生。MET蛋白過度表達最常見(25-75%),而2-4%既往未經治療的NSCLC患者和5-20%EGFR突變腫瘤且對EGFR TKI獲得性耐藥的患者報告有MET基因擴增。MET通路的另一個新出現的異?;罨峭ㄟ^MET的剪接突變體,導致外顯子14(METex14)跳躍,誘導延長的信號傳導和致癌能力。在約3-4%的NSCLC病例中報告了導致外顯子14跳躍的突變。MET ex14變異體具有多樣性,這種多樣性可能對診斷檢測提出挑戰。但隨著二代測序(NGS)平臺的改進,這些突變得以被檢出[4]。
      以上這些數據提供了開發MET抑制劑單藥聯合EGFR-TKI治療NSCLC(尤其是TKI耐藥患者)的臨床研究的依據,兩者均成為預防或克服EGFR-TKI耐藥的主要和次要策略。綜上,中華醫學會等多部門聯合推出的《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》將極大程度上規范國內MET抑制劑使用并使更多的非小細胞肺癌患者從中獲益。
     
    參考文獻
    [1] 中華醫學會病理學分會,中國病理質控中心,中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》,中華病理學雜志,2022,51(11):1094-1103
    [2] Bean J, Brennan C, Shih J-Y, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(52): 20932-20937
    [3] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 2007; 316(5827): 1039-1043
    [4] Man Van Der Steen N, Giovannetti E, Pauwels P et al. cMET Exon 14 Skipping: from the structure to the Clinic. J of Thorac Oncol, 2016,11:1381-1383
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