《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》推出的必要性和可行性

　　肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。根據WHO癌癥研究機構發布的2020年全球最新癌癥數據，我國癌癥新發病例中肺癌占比約為17.9%，肺癌的死亡占比約為23.8%，均高居首位。自2003年表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）獲批以來，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）靶向治療在近20年有了長足的發展，極大地延長了患者的生存期。近十年來，已認識到非小細胞肺癌，主要是腺癌中可檢測出不同的致癌突變，例如BRAF V600E突變，間變性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1基因的重排等，腺癌對特異性靶向治療敏感。同時隨著檢測水平的提高及檢測平臺的拓展，其中包括c-Met突變、NTRK易位和RET易位的檢測也得到了長足的發展。2021年，MET抑制劑在中國正式獲批，用于攜帶MET基因第14號外顯子跳躍突變（下文統稱為MET 14跳突）的局部晚期或轉移性NSCLC。多個MET抑制劑針對MET 14跳突晚期NSCLC患者的臨床研究數據顯示出良好的療效。目前國內外肺癌主要診療指南，包括中國臨床腫瘤學會、非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）以及美國國家綜合癌癥網絡（NCCN），均已將MET 14跳突列入了晚期NSCLC一級或二級推薦檢測項目。MET基因擴增是EGFR-TKI靶向治療重要的耐藥機制之一，多個臨床試驗數據表明，MET基因擴增的晚期NSCLC患者可從MET抑制劑治療中獲益，因此在上述指南中也被推薦檢測。MET蛋白過表達近來在多個臨床試驗中展現出重要的潛在應用價值，逐漸受到臨床重視，并在中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）中被推薦檢測[1]。因此，適時地推出《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》已成為臨床及患者的迫切需求。

　　NSCLC中MET通路失調誘導腫瘤的侵襲和轉移。研究顯示，MET通過驅動PI3K（一種利用EGFR/ERBB家族受體的通路）的依賴性活化[2-3]，MET擴增是EGFR-TKI獲得性耐藥的原因。最初報告的MET擴增頻率約為20%，但后來的研究報告其頻率<10%。c-MET擴增或不依賴于EGFR T790M突變，因此，異常的c-MET對目標人群的選擇很重要，因為已知其激活或擴增可產生對EGFR TKI的原發性或繼發性耐藥。c-MET抑制劑在臨床前和臨床試驗中均表現出抗腫瘤活性。然而，考慮到NSCLC的分子異質性，很可能只有特定的NSCLC患者會獲益于c-MET抑制劑。新興數據也表明MET抑制劑聯合使用EGFR-TKIs（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）可能有作用治療EGFR-TKI耐藥和EGFR-TKI na?ve患者。未來的挑戰是確定受益最大的分子亞型。在NSCLC中，MET通路的異?；罨赡芡ㄟ^各種機制發生。MET蛋白過度表達最常見（25-75%），而2-4%既往未經治療的NSCLC患者和5-20%EGFR突變腫瘤且對EGFR TKI獲得性耐藥的患者報告有MET基因擴增。MET通路的另一個新出現的異?；罨峭ㄟ^MET的剪接突變體，導致外顯子14（METex14）跳躍，誘導延長的信號傳導和致癌能力。在約3-4%的NSCLC病例中報告了導致外顯子14跳躍的突變。MET ex14變異體具有多樣性，這種多樣性可能對診斷檢測提出挑戰。但隨著二代測序（NGS）平臺的改進，這些突變得以被檢出[4]。

　　以上這些數據提供了開發MET抑制劑單藥聯合EGFR-TKI治療NSCLC（尤其是TKI耐藥患者）的臨床研究的依據，兩者均成為預防或克服EGFR-TKI耐藥的主要和次要策略。綜上，中華醫學會等多部門聯合推出的《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》將極大程度上規范國內MET抑制劑使用并使更多的非小細胞肺癌患者從中獲益。
 

參考文獻

[1] 中華醫學會病理學分會，中國病理質控中心，中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》，中華病理學雜志，2022，51（11）：1094-1103

[2] Bean J, Brennan C, Shih J-Y, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(52): 20932-20937

[3] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 2007; 316(5827): 1039-1043

[4] Man Van Der Steen N, Giovannetti E, Pauwels P et al. cMET Exon 14 Skipping: from the structure to the Clinic. J of Thorac Oncol, 2016,11:1381-1383