免疫治療專欄
MET基因檢測的臨床意義
近年來，針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療取得了重大的進展，患者的無進展生存率和客觀緩解率明顯提高。除了EGFR常見的驅動基因之外，其他少見驅動基因如ALK、MET、ROS1、KRAS和HER2等也受到極大的關注。其中，間質上皮轉化因子（MET）基因位于染色體7q21-q31上，其編碼的MET蛋白屬于酪氨酸激酶受體。MET蛋白與其配體結合后，可以使MET發生二聚化以及酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，從而發揮促進細胞增殖、遷移及侵襲等效應，在促進腫瘤進展中發揮著重要作用。MET基因變異可導致MET信號通路的異常激活，從而引起腫瘤的發生發展。MET基因異常主要包括MET第14號外顯子跳讀突變（MET 14跳突）、MET基因擴增、MET基因點突變、MET基因融合及MET蛋白過表達等，在NSCLC中，MET不同類型異常形式的發生率及其臨床意義存在差異。近日《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》正式發布，對MET 14跳突、MET基因擴增和MET蛋白過表達這3種主要的MET異常形式的臨床意義進行了詳細的闡述，并形成共識（圖1）。
?。ㄒ唬㎝ET 14跳突是晚期NSCLC的驅動基因突變之一，是篩選MET抑制劑靶向治療獲益人群的重要分子標志物。
MET基因第14號外顯子編碼的近膜結構域是MET蛋白負向調控的重要區域，可以介導MET蛋白泛素化及自身降解。MET 14跳突造成的MET蛋白近膜結構域缺失等變異形式可導致MET蛋白泛素化障礙、MET穩定性增加和降解減少，從而引起下游信號的持續激活。目前已報道的 MET 14跳突主要發生區域包括單核苷酸區域、多嘧啶區域、剪接受體位點以及剪接供體位點等。當以上區域發生突變時，將導致MET第14號外顯子區域丟失，13與15號外顯子發生融合，從而導致MET基因持續激活。
中國大陸NSCLC人群中MET 14跳突的比例為0.9%~2.0%，其中肺腺癌患者的發生率約3%，高于肺鱗癌患者（1%~2%），在肉瘤樣癌患者中發生率更高（5%~32%）。研究顯示，在NSCLC中MET 14跳突通常與高侵襲性和不良預后顯著相關，同時MET抑制劑在 MET 14跳突晚期NSCLC患者中顯示了良好的抗腫瘤活性以及安全性，說明MET抑制劑對于MET 14跳突的晚期NSCLC患者具有非常好的效果。國家藥品監督管理局（NMPA）在2021年6月批準賽沃替尼用于治療接受含鉑化療后疾病進展或無法耐受標準含鉑化療的MET 14跳突的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
值得注意的是，MET 14跳突常見的突變位點分布區域較廣，突變形式多樣，在臨床檢測和判讀中面臨巨大的挑戰。
?。ǘ㎝ET基因擴增是NSCLC的原發驅動基因變異，也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐藥的重要機制之一，可作為晚期患者耐藥后聯合靶向治療的潛在分子標志物，臨床應重視MET基因擴增檢測。
MET基因擴增是指該基因拷貝數增加，包括局部擴增和多倍體2種形式。MET基因擴增可以導致MET mRNA水平上調，進一步增加MET蛋白表達，從而增加激活狀態的 MET通路信號。
MET基因擴增可作為原發性腫瘤驅動基因變異之一，在NSCLC中原發 MET基因擴增發生比例為 1%~5%，并且其與較高的組織學分級、較晚的臨床分期以及不良預后相關，現有的研究均顯示MET抑制劑可能為原發MET基因擴增的晚期 NSCLC患者帶來獲益。
MET基因擴增更常繼發于其他驅動基因陽性的NSCLC患者靶向治療后，是EGFR-TKI耐藥的重要機制之一。繼發性MET基因擴增在EGFR信號通路被EGFR-TKI抑制時，作為旁路信號途徑繞過EGFR激活下游通路導致耐藥。研究表明，EGFR-TKI聯合MET抑制劑可能是繼發MET基因擴增導致的EGFR-TKI 耐藥患者的潛在治療策略。在EGFR-TKI耐藥后 MET局部擴增和多倍體的患者中，EGFR-TKI聯合MET抑制劑均顯示出一定的臨床療效，其中MET基因擴增總體人群的客觀緩解率達到30%，并且高擴增（FISH 拷貝數≥10）的患者顯示出更好的臨床療效。另有報道顯示，ALK-TKI耐藥后發生MET基因擴增的患者應用MET抑制劑治療也取得了一定的療效，值得進一步探索和研究。
?。ㄈ㎝ET蛋白過表達在NSCLC MET抑制劑的臨床治療中具有潛在指導價值，不同患者人群的獲益閾值尚需進一步研究。
MET蛋白水平的過表達可使細胞膜表面MET受體增加，使其配體敏感性增加，也可導致MET通路的異?；罨?。在NSCLC中MET蛋白過表達率約為13.7%~63.7%，研究顯示MET 抗體耦聯藥物在EGFR野生型、MET蛋白過表達的晚期NSCLC患者中展示出了有效的腫瘤應答，提示MET蛋白過表達可作為晚期NSCLC靶向治療的生物標志物；同時對于EGFR突變合并MET蛋白過表達的初治晚期NSCLC患者研究正在進行中。另外，EGFR-TKI耐藥后MET強陽性的患者可以從EGFR-TKI聯合MET抑制劑治療中獲益，提示MET蛋白過表達作為生物標志物具有重要價值。
另外，MET蛋白水平與MET14跳突相關性較低，并且MET蛋白過表達與MET擴增之間的關系研究結果并不一致，提示MET蛋白過表達可能由多種原因造成。因此，MET過表達的臨床意義及治療價值需要更多研究來進一步探索以及積累經驗。
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